Get 20M+ Full-Text Papers For Less Than $1.50/day. Subscribe now for You or Your Team.

Learn More →

非小细胞肺癌中EGFR基因状态的检测对EGFR-TKIs疗效的预测价值

非小细胞肺癌中EGFR基因状态的检测对EGFR-TKIs疗效的预测价值 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·375· ·综 述· 非小细胞肺癌中EGFR基因状态的检测 对EGFR-TKIs疗效的预测价值 王玉丽 综述 刘红雨 陈军 审校 近几年,表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor, EGFR)是肿瘤学药物研发的一个重 【摘要】 要靶点。EGFR的小分子抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)成为目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)靶向治疗的热点。临床研究表明,EGFR-TKIs的临床疗效存在明显的个体差异,EGFR分子的存在状态影 响TKI的疗效。EGFR外显子突变、EGFR拷贝数增加的患者对TKI的疗效较好,而存在KRAS突变患者提示对TKI耐 药。 EGFR-TKIs Erlotinib Gefitinib PCR FISH IHC 【关键词】 ; ; ; ; ; 【中图分类号】 R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2010.04.20 The Predictive Value of EGFR Status in Non-small Cell Lung Cancer Patients Treated with EGFR-TKIs Yuli WANG, Hongyu LIU, Jun CHEN Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenviroment, Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China Corresponding author: Jun CHEN, E-mail: huntercj2004@yahoo.com Abstract Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a major molecular for target therapy. The epidermal growth 【 】 factor receptor tyrosine kinase inhibitors (TKIs), gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva), are two prospective agents towards non-small cell lung cancer (NSCLC). Multi-center clinical studies showed that there were obvious differences between indi- viduals by the treatment of EGFR-TKIs. EGFR status is the major factor that influences the outcome for the treatment by TKI. Exon mutations and amplification of EGFR molecule are the critical factors that predict good response to TKIs. On the other hand, KRAS mutations indicate the resistant to the TKIs. Key words EGFR-TKIs; Erlotinib; Gefitinib; PCR ; FISH; IHC 【 】 This study was suppor ted by grants from the National Natural Science Foundation of China (to Jun CHEN) (No.30972963), the Natural Science Foundation of Tianjin (to Jun CHEN)(No.09JCYBJC16200) and Wu Jieping Medical Foundation (to Jun CHEN)( No.08-ZH-002). EGFR ATP 肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。其中非小 激酶抑制剂。它们通过与 结构域中高度保守的 non-small cell lung cancer, NSCLC 80% EGFR 细胞肺癌( )约占 , 结合位点竞争性结合 ,阻止酪氨酸残基磷酸化, NSCLC 85% EGFR 而 中 以上又都属中晚期肺癌而失去根治性手 从而阻止 信号通路的传导,最终达到抑制肿瘤细 NSCLC 术治疗的机会。化疗在中晚期 治疗中占据主要地 胞的增生、侵袭、转移、血管生成并促进肿瘤细胞的凋 位,但疗效不尽如人意。近几年,以 为靶点的分 亡。临床试验结果表明 生物利用度高、选择 NSCLC 子靶向治疗在 的治疗中日渐突出。表皮生长因子 性强、耐受性好、不良反应轻微,具有显著的抗肿瘤活 epidermal growth factor receptor 受体酪氨酸激酶抑制剂( 性。 [1-3] tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs EGFR-TKIs )主要包括吉非替尼 人群选择性强。多项临床试验 表明, Gefitinib Erlotinib ( )和厄洛替尼( ),是选择性酪氨酸 亚 裔 、 女 性 、 无 吸 烟 史 、 腺 癌 尤 其 是 细 支 气 管 肺 泡 癌 bronchioloalveolar carcinoma, BAC Gefitinib Erlotinib ( )为 和 No.30972963 本研究受国家自然科学基金( )、天津市自然科学基金 药 物 治 疗 的 优 势 人 群 , 通 过 这 种 优 势 人 群 的 选 择 可 使 (No.09JCYBJC16200)和吴阶平医学基金(No.08-ZH-002)资助 TKIs 40% 药物的有效性升高到 以上。近年来,根据分子 作者单位: 天津,天津医科大学总医院,天津市肺癌研究所, EGFR-TKIs EGFR-TKIs 标志状态分层选择 受益人群是 优化 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室(通讯作者:陈军,E-mail: EGFR 治疗的重要环节。因此采用 基因状态作为预测分子 huntercj2004@yahoo.com www.lungca.org ·376· 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 标志物,指导EGFR-TKIs的治疗,是一个重要而又有实 EGFR基因突变可显著提高EGFR-TKIs的临床反应率 际意义的问题。为初步认识NSCLC对靶向药物Gefitinib 或 (表1)。EGFR基因突变人群对Gefitinib 或Erlotinib反应的 Erlotinib敏感的分子机制,从而为预测其疗效提供有效的 阳性预测值(positive predictive value, PPV)在39.5%-95.8% 分子水平的预测指标,开创NSCLC治疗的新思路,本文 范 围 内 变 化 , E G F R 野 生 型 患 者 对 G e f i t i n i b 或 E r l o t i n i b 就检测EGFR基因状态对EGFR-TKIs疗效预测的最新进展 反应的阴性预测值(negative predictive value, NPV)在 [6-14] 做一综述。 78.5%-100%范围内 。由于多项临床试验的条件不一 [ 1 5 ] 致, P P V和 N P V变化范围较大。 G u p t a等 对 2 3项采用 1 EGFR基因突变与TKIs疗效 PCR检测EGFR突变的研究进行meta分析,评估了EGFR突 变肺腺癌患者和EGFR-TKIs治疗反应的相关性。分析发 E G F R 基 因 是 E r b B 家 族 成 员 之 一 , 位 于 染 色 体 现其中18项研究报道EGFR突变可增强患者对EGFR-TKI的 7p12-14区。EGFR基因酪氨酸激酶(EGFR TK)功能区 反应,5项研究无发现相关性。 由外显子 1 8 - 2 4编码,在肺癌中 E G F R基因突变 9 0 %以上 E G F R 基 因 突 变 为 接 受 靶 向 治 疗 N S C L C 患 者 预 后 集中在外显子18-21,其中特征性突变主要有:(1)外 良好的分子标志。多数临床试验显示,EGFR-TKIs在难 显子18点突变,719密码子甘氨酸错义突变为半胱氨酸 治性 N S C L C患者的治疗中效果较好,患者的反应率达 ( G 7 1 9 S)。( 2)外显子 1 9缺失,主要是编码氨基酸 9%-19%,中位生存期(median survival time, MST)为6个 (KELREAT)序列缺失,这一缺失改变了EGFR受体ATP 月-8个月;其中EGFR突变人群反应率可达到75%-90%, [16] 结合巢(ATP-binding cleft)的角度,增强了肿瘤细胞对 中位生存期提高至12个月-23个月 。IPASS(Iressa pan- [3] 小分子酪氨酸激酶抑制剂的敏感性 。(3)外显子20的 Asian study)研究近期公布的数据显示:在突变人群中, 点突变或碱基插入突变,点突变主要是第790位密码子出 Gef itinib治疗组无进展生存期(progression-free sur v ival, 现C-T转换,引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸 PFS)长于CP方案(顺铂和环磷酰胺)治疗组(HR=0.48, 转变为甲硫氨酸(T790M),这一突变见于EGFR-TKIs P < 0 . 0 0 0 1),在突变阴性人群中则相反;亚洲学者的 [17] 治疗后复发者,突变使得肿瘤细胞对Gefitinib或Erlotinib IPASS研究 显示EGFR突变与PFS改善和肿瘤缓解显著相 产生抗性;碱基插入突变出现在第770-775位密码子,存 关。TRUST(Tarceva Lung Cancer Survival Treatment)研究 [18] 在8种不同的插入方式,插入的片段为3-9个碱基。这类 最新数据 表明所有患者的疾病控制率(disease control [4,5] 插入突变的临床意义目前尚不清楚 。(4) 外显子21 rate, DCR)为69%,即使用厄洛替尼可使70%左右的患者 点突变,858位密码子亮氨酸置换成精氨酸(L858R), 临床获益,中位PFS为14.3周,1年生存率为38.6%,不良 位于DGF序列附近,其作用使A-loop的稳定性增强,提高 反应发生率低,患者耐受性良好;亚组分析表明与EGFR 了肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性。 野生型患者相比, E G F R基因突变患者的 O S和 P F S较长 1 PCR EGFR TKIs 表 采用 方法检测的 突变对 治疗的反应 Tab 1 Studies evaluating the predictive value of EGFR mutation and response to TKIs therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR(+) EGFR(-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [7] Yoshida et al. (2009) 100 48 46 (95.8%) 52 3 (5.8%) 95.8% 94.2% [8] Marcello et al. (2009) 63 11 9 (81.8%) 52 5 (9.6%) 81.8% 90.4% [9] Miller et al. (2008) 81 18 15 (83.3%) 63 4 (6.3%) 83.3% 93.7% [10] Hirsch et al. (2007) 204 43 17 (39.5%) 113 8 (7.1%) 39.5% 92.9% [11] Sone et al. (2007) 59 17 10 (58.8%) 42 6 (14.2%) 58.8% 85.8% [12] Ichihara et al. (2007) 98 38 25 (65.8%) 60 0 65.8% 100% [13] Sasaki et al. (2007) 54 26 19 (73.1%) 28 6 (21.4%) 73.1% 78.5% [14] Pugh et al. (2007) 39 8 7 (87.5%) 31 4 (12.9%) 87.5% 87.1% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 24 15 (62.5%) 13 3 (23.1%) 62.5% 76.9% PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value. www.lungca.org 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·377· [ 2 1 ] [风险比(hazard ratio, HR)分别为0.32和0.43,P值分别为 研究 证实E G F R基因拷贝数增加是E G F R - T K I s临 0.013和0.016],有效率较高(46% vs 7%,P=0.000 43)。 床疗效的预测因子,为预后良好的分子标志。Schneider [22] 大量的科学实验及临床研究表明:E G F R突变患者接受 等 证实EGFR基因FISH(+)组对EGFR-TKIs反应率为 G e f i t i n i b或 E r l o t i n i b治疗的有效率较高。 m e ta分析证实 17%,FISH(-)组仅为6%,且FISH(+)组PFS和OS明 [15] EGFR突变为Gefitinib疗效的分子预测标志 。 因此EGFR 显增加;EGFR拷贝数增多与对Gef itinib的反应、DFS、 [23,24] [25] 突变是预测EGFR-TKIs治疗有效率强有力的预测因素, OS相关 ;Hirsch等 发现EGFR基因扩增可增强Erlotinib 肺癌病人接受靶向治疗之前应进行EGFR基因突变检测。 的疗效:EGFR基因FISH(+)和FISH(-)组患者的生存 不同的EGFR突变类型预示EGFR-TKIs临床治疗效果 期无差别,但FISH(+)组患者的进展/死亡时间明显延 [19] [26] 的差异。Jackman等 对EGFR基因突变NSCLC患者进行 长。Varella-Garcia等 发现日本人群中EGFR FISH(+)率 的亚组分析结果表明,EGFR外显子19缺失患者总生存期 高,但对EGFR-TKIs疗效预测能力低于西方国家人群。总 及到进展/死亡时间都长于EGFR外显子21 L858R点突变 的来说,EGFR基因拷贝数可作为一个预后因素。EGFR基 者,且前者在症状改善方面也优于后者。 因拷贝数变化可以作为一个病理相关的EGFR临床意义的 [27] 补充,不宜作为一个生存的预后因素 。 2 EGFR基因扩增 3 EGFR蛋白表达 通 过 荧 光 原 位 杂 交 检 测 E G F R 基 因 拷 贝 数 变 化 。 E G F R 基 因 F I S H ( + ) 患 者 对 T K I s 的 临 床 有 效 率 高 于 EGFR蛋白过表达对TKIs临床有效率的预测观点不 [28] F I S H ( - ) ( 表 2 ) 。 P P V 和 N P V 分 别 在 3 0 . 7 % - 7 0 % 、 一(表3)。Dziadziuszko等 证实EGFR蛋白过表达不能 [7,9-14,20] [15] [7,8,28] 53.3%-94.4%范围内变化 。Gupta等 通过meta分析 提高Gefitinib临床总体反应率,多项研究 报道EGFR 16项研究,发现9项研究证实在肺腺癌患者中FISH检测 蛋白过表达和EGFR-TKIs应答有相关性。 [ 2 9 ] 的EGFR基因的拷贝数与EGFR-TKIs的疗效存在相关性,7 O h s a k i 等 研 究 2 9 0 例 N S C L C 患 者 标 本 , 1 2 4 例 项研究未得出这个结论,meta分析结果显示FISH(+)是 为 E G F R 蛋 白 过 表 达 , 发 现 E G F R 过 表 达 和 预 后 差 相 关 TKIs有效的预测因子。 (P=0.024 0);EGFR蛋白过表达对患者预后有预测价 表 2 采用FISH方法检测的EGFR扩增对TKIs治疗的反应 Tab 2 Studies evaluating the predictive value of EGFR amplification and polysomy and response to TKI therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR (+) EGFR (-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [21] Varella-Garcia et al. (2009) 44 29 19 (65.5%) 15 4 (26.7%) 65.5% 73.3% [8] Marcello et al. (2009) 54 12 6 (50%) 42 6(14.3%) 50% 85.7% [10] Hirsch et al. (2007) 204 59 20 (33.9%) 124 7 (5.6%) 33.9% 94.4% [11] Sone et al. (2007) 59 26 8 (30.7%) 28 6 (21.4%) 30.7% 78.6% [13] Sasaki et al. (2007) 27 12 7 (58.3%) 15 7 (46.7%) 58.3% 53.3% [14] Pugh et al. (2007) 39 10 7 (70%) 29 4 (13.8%) 70% 86.2% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 25 17 (68%) 11 1 (9.1%) 68% 90.9% 表 3 采用IHC方法检测的EGFR过表达对TKIs治疗的反应 Tab 3 Studies evaluating the predictive value of EGFR overexpression and response to TKI therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR (+) EGFR (-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [8] Marcello et al. (2009) 59 45 11 (24.4%) 14 1 (7.1%) 24.4% 92.9% [10] Hirsch et al. (2007) 204 121 27 (22.3%) 82 82 (4.9%) 22.3% 95.1% [29] Dziadziuszko et al. (2007) 82 58 12 (20.7%) 20 4 (20%) 20.7% 80% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 23 13 (56.5%) 11 4 (36.4%) 56.5% 63.6% www.lungca.org ·378· 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 [30] 值,然而 蛋白表达和 反应无相关性 。 [31] Rusch EGFR 等 未发现 蛋白过表达和预后的相关性;且 1 Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are com- [32] EGFR EGFR-TKIs EGFR mon in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity 蛋白过表达和 反应无相关性 。 蛋 [33,34] of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(36): 白表达对预后的重要性仍存在争议 。 13306-13311. 2 Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in non-small cell 4 EGFR 基因突变、扩增、蛋白表达的相关性 lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on [35-37] pharmacologic treatment. J Clin Oncol, 2005, 23(4): 857-865. EGFR 研究 证实 基因突变、扩增、蛋白过表达三者 3 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features asso- [38] El-Zammar FISH 有显著的相关性。 等 分别采用直接测序、 ciated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. 49 EGFR 5 和免疫组织化学检测 例样本的 基因变异,研究发现 J Natl Cancer Inst, 2005, 97(5): 339-346. EGFR 4 FISH + 3 IHC + 15 例 基因突变样本有 例 ( )和 例 ( ), 例 4 Onitsuka T, Uramoto H, Nose N, et al. Acquired resistance to gefitinib: The contribution of mechanisms other than the T790M, MET, and HGF status. IHC + 13 FISH + ( )样本有 例 ( ),因此应联合检测同一靶点 Lung Cancer, 2009. [Epub ahead of print] 基因不同状态的敏感性,从而选择更合适的治疗人群。 5 Calvo E, Baselga J. Ethnic die ff rences in response to epidermal growth factor re - ceptor tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol, 2006, 24(14): 2158-2163 5 KRAS 基因突变 6 Yoshida K , Yatabe Y, Park J, et al. Clinical outcomes of advanced non-small cell lung cancer patients screened for epidermal growth factor receptor gene mutations. J Cancer Res Clin Oncol, 2010, 136(4): 527-535. KRAS EGFR NSCLC 基因是 下游的关键调节分子, 中 7 Tiseo M, Rossi G, Capelletti M, et al. Predictors of gefitinib outcomes in [39] KRAS 20% Raponi NSCLC KRAS 基因突变约占 。 等 报道 中 advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Study of a comprehensive - E G F R 9 7 % 基 因 突 变 对 抗 治 疗 的 阴 性 预 测 值 为 , 因 此 panel of molecular markers. Lung Cancer, 2010, 67(3): 355-360. 8 Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, et al. Molecular characteristics of bron- KRAS NSCLC -EGFR 基因突变可用于排除 患者的抗 治疗, chioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar carci- EG F R -T K Is K R A S 在 治疗前, 基因突变作为常规检测指 noma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol, 2008, 26(9): KR AS Gefitinib 标; 基因突变常提示患者预后不良,并对 1472-1478. Erlotinib KR AS 和 的治疗有抗性, 基因突变与肺癌患者对 9 Hirsch FR , Varella-Garcia M, Cappuzzo F, et al. Combination of EGFR [40-43] gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced TKIs KRAS EGFR 药物的原发耐药有关 。 基因突变是 靶 non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. Ann Oncol, 2007, 向治疗的负性预测因子。 18(4): 752-760. 10 Sone T, Kasahara K , Kimura H, et al. Comparative analysis of epidermal 问题与展望 growth factor receptor mutations and gene amplification as predictors of ge- fitinib efficacy in Japanese patients with non-small cell lung cancer. Cancer, 2007, 109(9): 1836-1844. NSCLC EGFR-TKIs 的靶向治疗中, 应用最为广泛, 11 Ichihara S, Toyooka S, Fujiwara Y, et al. The impact of epidermal growth 且肿瘤取得缓解、生存期延长,生活质量和疾病相关症 factor receptor gene status on gefitinib-treated Japanese patients with non- 状改善,且耐受性好,显示出了较好的疗效与安全性。 small-cell lung cancer. Int J Cancer, 2007, 120(6): 1239-1247. BAC 12 Sasaki H, Endo K , Okuda K , et al. Epidermal growth factor receptor gene 对女性、亚裔、非吸烟以及腺癌尤其是 患者等临床 amplification and gefitinib sensitivity in patients with recurrent lung cancer. 受益人群疗效更为明显。然而,如何根据分子基因指标 J Cancer Res Clin Oncol, 2008, 134(5): 569-577. 对肺癌预后或疗效的预测进行分子分型,选择个体化的 13 Pugh TJ, Bebb G, Barclay L, et al. Correlations of EGFR mutations and N S C L C 治疗方案,是提高 患者的治疗水平、延长患者 increases in EGFR and HER2 copy number to gefitinib response in a retro- EGFR EGFR FISH/IHC EGFR- 生存的关键。 突变、 等作为 spective analysis of lung cancer patients. BMC Cancer, 2007, 7: 128. 14 Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA , et al. Prospective study of gefitinib in TKIs 临床应用的预测及预后候选分子标志成为目前的研 epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridizationposi- 究热点, 基因状态对 疗效的预测仍需大 tive/phospho-Akt-positive or never smoker patients with advanced non- 样本量的临床实验进一步验证。随着靶向治疗研究的深 small-cell lung cancer: the ONCOBELL trial. J Clin Oncol, 2007, 25(16): 入,相信会有更多的分子基因指标指导我们进行个体化 2248-2255. 15 Gupta R , Dastane AM, McKenna R Jr, et al. The predictive value of epider- 治疗,如何选择有限数目基因作为分子标志用于临床试 mal growth factor receptor tests in patients with pulmonary adenocarcino- NSCLC 验或指导 患者选择用药为今后研究的重点。 www.lungca.org 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·379· ma: review of current "best evidence" with meta-analysis. Hum Pathol, 2009, 30 Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer-molecular and 40(3): 356-365. clinical predictors of outcome. N Engl J Med, 2005, 353(2): 133-144. 16 Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, et al. Somatic EGFR mutations and 31 Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nat Rev Clin Oncol, 2009, growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is 6(6): 352-366. frequent in resectable non-small cell lung cancer but does not predict tumor 17 Tony Mok et al. IPASS: Gefitinib (IRESSA)(TM) shows superior efficacy progression. Clin Cancer Res, 1997, 3(4): 515-522. compared to doublet chemotherapy in phase III Asian 1st line advanced 32 Parra HS, Cavina R , Latteri F, et al. Analysis of epidermal growth factor non-small cell lung cancer (NSCLC) study. Poster presented at 2008 ESMO receptor expression as a predictive factor for response to gefitinib (‘Iressa’, meeting in Stockholm. ZD1839) in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer, 2004, 91(2): 208-212. 18 TRUST: Tarceva lung cancer survival treatment. Poster presented at 2008 33 Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in ESMO meeting in Stockholm. combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small cell lung 19 Jackman DM, Miller VA , Cioffredi L A , et al. Impact of epidermal growth cancer; the Tarceva Lung Cancer investigation Trial. J Clin Oncol, 2007, factor receptor and KR AS mutations on clinical outcomes in previously 25(12): 1545-1552. untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor reg- 34 Herbst RS, Prager D, Hermann R , et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlo- istry of clinical trials. Clin Cancer Res, 2009, 15(16): 5267-5273. tinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel 20 Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y, et al. EGFR and HER2 genomic chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2005, gain in recurrent non-small cell lung cancer ae ft r surgery: impact on outcome 23(25): 5892-5899. to treatment with gefitinib and association with EGFR and KRAS mutations 35 Morinaga R , Okamoto I, Fujita Y, et al. Association of epidermal growth fac- in a Japanese cohort. J Thorac Oncol, 2009, 4(3): 318-325. tor receptor (EGFR) gene mutations with EGFR amplification in advanced 21 Sasaki H, Shimizu S, Okuda K, et al. Epidermal growth factor receptor gene non-small cell lung cancer. Cancer Sci, 2008, 99(12): 2455-2460. amplification in surgical resected Japanese lung cancer. Lung Cancer, 2009, 36 Lee HJ, Xu X, Choe G, et al. Protein overexpression and gene amplification 64(3): 295-300. of epidermal growth factor receptor in nonsmall cell lung carcinomas: Com- 22 Schneider CP, Heigener D, Schott-von-Römer K , et al. Epidermal growth parison of four commercially available antibodies by immunohistochemistry factor receptor-related tumor markers and clinical outcomes with erlotinib in and u fl orescence in situ hybridization study. Lung Cancer, 2009 [Epub ahead non-small cell lung cancer: an analysis of patients from german centers in the of print]. TRUST study. J Thorac Oncol, 2008, 3(12): 1446-1453 37 Gupta R , Dastane AM, Forozan F, et al. Evaluation of EGFR abnormalities in 23 Cappuzzo F, Hirsch FR , Rossi E, et al. Epidermal growth factor receptor patients with pulmonary adenocarcinoma: the need to test neoplasms with gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl more than one method. Mod Pathol, 2009, 22(1): 128-133. Cancer Inst, 2005, 97(9): 643-655. 38 El-Zammar OA, Zhang S, Katzenstein AL, et al. Comparison of FISH, PCR , 24 Hirsch FR , Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth and immunohistochemistry in assessing EGFR status in lung adenocarcino- factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridiza- ma and correlation with clinicopathologic features. Diagn Mol Pathol, 2009, tion associates with increased sensitivity to get fi inib in patients with bronchi- 18(3): 133-137. oloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group Study. J Clin 39 R aponi M, Winkler H, Dracopoli NC, et al. KRAS mutations predict re- Oncol, 2005, 23(28): 6838-6845. sponse to EGFR inhibitors. Curr Opin Pharmacol, 2008, 8(4): 413-418. 25 Hirsch FR , Varella-Garcia M, Dziadziuszko R , et al. Fluorescence in situ hy- 40 Riely GJ, Marks J, Pao W, et al. KRAS mutations in non-small cell lung can- bridization subgroup analysis of TRIBUTE, a phase III trial of erlotinib plus cer. Proc Am Thorac Soc, 2009, 6(2): 201-205. carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 41 Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS 2008, 14(19): 6317-6323. mutations as a mechanism associated w ith resistance to EGFR-targeted 26 Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y, et al. EGFR and HER2 genomic agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non- gain in recurrent non-small cell lung cancer ae ft r surgery: impact on outcome small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol, 2008, to treatment with gefitinib and association with EGFR and KRAS mutations 9(10): 962-972. in a Japanese cohort. J Thorac Oncol, 2009, 4(3): 318-325. 42 Ding L, Getz G, W heeler DA, et al. somatic mutations affect key pathways in 27 Cherneva RV, Georgiev OB, Petrov DB, et al. Epidermal growth factor recep- lung adenocarcinoma. Nature, 2008, 455(7216): 1069-1075. tor gene copy number changes in lung cancer. Folia Med (Plovdiv), 2009, 43 Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS oncogene in survival 51(2): 12-18. of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta- 28 Dziadziuszko R , Witta SE, Cappuzzo F, et al. Epidermal growth factor re- analysis. Br J Cancer, 2005, 92(1): 131-139. ceptor messenger RNA expression, gene dosage, and gefitinib sensitivity in non–small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2006, 12(10): 3078-3084. (收稿:2010-02-04 修回:2010-02-20) 29 Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expres- (本文编辑 南娟) sion correlates with poor prognosis in non-small cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep, 2000, 7(3): 603-607. www.lungca.org http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Chinese Journal of Lung Cancer Pubmed Central

非小细胞肺癌中EGFR基因状态的检测对EGFR-TKIs疗效的预测价值

,; ,; ,
Chinese Journal of Lung Cancer , Volume 13 (4) – Apr 20, 2010

Loading next page...
 
/lp/pubmed-central/egfr-egfr-tkis-gLEudC1Ety

References (48)

Publisher
Pubmed Central
Copyright
版权所有©《中国肺癌杂志》编辑部2010
ISSN
1009-3419
eISSN
1999-6187
DOI
10.3779/j.issn.1009-3419.2010.04.20
Publisher site
See Article on Publisher Site

Abstract

中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·375· ·综 述· 非小细胞肺癌中EGFR基因状态的检测 对EGFR-TKIs疗效的预测价值 王玉丽 综述 刘红雨 陈军 审校 近几年,表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor, EGFR)是肿瘤学药物研发的一个重 【摘要】 要靶点。EGFR的小分子抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)成为目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)靶向治疗的热点。临床研究表明,EGFR-TKIs的临床疗效存在明显的个体差异,EGFR分子的存在状态影 响TKI的疗效。EGFR外显子突变、EGFR拷贝数增加的患者对TKI的疗效较好,而存在KRAS突变患者提示对TKI耐 药。 EGFR-TKIs Erlotinib Gefitinib PCR FISH IHC 【关键词】 ; ; ; ; ; 【中图分类号】 R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2010.04.20 The Predictive Value of EGFR Status in Non-small Cell Lung Cancer Patients Treated with EGFR-TKIs Yuli WANG, Hongyu LIU, Jun CHEN Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenviroment, Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China Corresponding author: Jun CHEN, E-mail: huntercj2004@yahoo.com Abstract Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a major molecular for target therapy. The epidermal growth 【 】 factor receptor tyrosine kinase inhibitors (TKIs), gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva), are two prospective agents towards non-small cell lung cancer (NSCLC). Multi-center clinical studies showed that there were obvious differences between indi- viduals by the treatment of EGFR-TKIs. EGFR status is the major factor that influences the outcome for the treatment by TKI. Exon mutations and amplification of EGFR molecule are the critical factors that predict good response to TKIs. On the other hand, KRAS mutations indicate the resistant to the TKIs. Key words EGFR-TKIs; Erlotinib; Gefitinib; PCR ; FISH; IHC 【 】 This study was suppor ted by grants from the National Natural Science Foundation of China (to Jun CHEN) (No.30972963), the Natural Science Foundation of Tianjin (to Jun CHEN)(No.09JCYBJC16200) and Wu Jieping Medical Foundation (to Jun CHEN)( No.08-ZH-002). EGFR ATP 肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。其中非小 激酶抑制剂。它们通过与 结构域中高度保守的 non-small cell lung cancer, NSCLC 80% EGFR 细胞肺癌( )约占 , 结合位点竞争性结合 ,阻止酪氨酸残基磷酸化, NSCLC 85% EGFR 而 中 以上又都属中晚期肺癌而失去根治性手 从而阻止 信号通路的传导,最终达到抑制肿瘤细 NSCLC 术治疗的机会。化疗在中晚期 治疗中占据主要地 胞的增生、侵袭、转移、血管生成并促进肿瘤细胞的凋 位,但疗效不尽如人意。近几年,以 为靶点的分 亡。临床试验结果表明 生物利用度高、选择 NSCLC 子靶向治疗在 的治疗中日渐突出。表皮生长因子 性强、耐受性好、不良反应轻微,具有显著的抗肿瘤活 epidermal growth factor receptor 受体酪氨酸激酶抑制剂( 性。 [1-3] tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs EGFR-TKIs )主要包括吉非替尼 人群选择性强。多项临床试验 表明, Gefitinib Erlotinib ( )和厄洛替尼( ),是选择性酪氨酸 亚 裔 、 女 性 、 无 吸 烟 史 、 腺 癌 尤 其 是 细 支 气 管 肺 泡 癌 bronchioloalveolar carcinoma, BAC Gefitinib Erlotinib ( )为 和 No.30972963 本研究受国家自然科学基金( )、天津市自然科学基金 药 物 治 疗 的 优 势 人 群 , 通 过 这 种 优 势 人 群 的 选 择 可 使 (No.09JCYBJC16200)和吴阶平医学基金(No.08-ZH-002)资助 TKIs 40% 药物的有效性升高到 以上。近年来,根据分子 作者单位: 天津,天津医科大学总医院,天津市肺癌研究所, EGFR-TKIs EGFR-TKIs 标志状态分层选择 受益人群是 优化 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室(通讯作者:陈军,E-mail: EGFR 治疗的重要环节。因此采用 基因状态作为预测分子 huntercj2004@yahoo.com www.lungca.org ·376· 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 标志物,指导EGFR-TKIs的治疗,是一个重要而又有实 EGFR基因突变可显著提高EGFR-TKIs的临床反应率 际意义的问题。为初步认识NSCLC对靶向药物Gefitinib 或 (表1)。EGFR基因突变人群对Gefitinib 或Erlotinib反应的 Erlotinib敏感的分子机制,从而为预测其疗效提供有效的 阳性预测值(positive predictive value, PPV)在39.5%-95.8% 分子水平的预测指标,开创NSCLC治疗的新思路,本文 范 围 内 变 化 , E G F R 野 生 型 患 者 对 G e f i t i n i b 或 E r l o t i n i b 就检测EGFR基因状态对EGFR-TKIs疗效预测的最新进展 反应的阴性预测值(negative predictive value, NPV)在 [6-14] 做一综述。 78.5%-100%范围内 。由于多项临床试验的条件不一 [ 1 5 ] 致, P P V和 N P V变化范围较大。 G u p t a等 对 2 3项采用 1 EGFR基因突变与TKIs疗效 PCR检测EGFR突变的研究进行meta分析,评估了EGFR突 变肺腺癌患者和EGFR-TKIs治疗反应的相关性。分析发 E G F R 基 因 是 E r b B 家 族 成 员 之 一 , 位 于 染 色 体 现其中18项研究报道EGFR突变可增强患者对EGFR-TKI的 7p12-14区。EGFR基因酪氨酸激酶(EGFR TK)功能区 反应,5项研究无发现相关性。 由外显子 1 8 - 2 4编码,在肺癌中 E G F R基因突变 9 0 %以上 E G F R 基 因 突 变 为 接 受 靶 向 治 疗 N S C L C 患 者 预 后 集中在外显子18-21,其中特征性突变主要有:(1)外 良好的分子标志。多数临床试验显示,EGFR-TKIs在难 显子18点突变,719密码子甘氨酸错义突变为半胱氨酸 治性 N S C L C患者的治疗中效果较好,患者的反应率达 ( G 7 1 9 S)。( 2)外显子 1 9缺失,主要是编码氨基酸 9%-19%,中位生存期(median survival time, MST)为6个 (KELREAT)序列缺失,这一缺失改变了EGFR受体ATP 月-8个月;其中EGFR突变人群反应率可达到75%-90%, [16] 结合巢(ATP-binding cleft)的角度,增强了肿瘤细胞对 中位生存期提高至12个月-23个月 。IPASS(Iressa pan- [3] 小分子酪氨酸激酶抑制剂的敏感性 。(3)外显子20的 Asian study)研究近期公布的数据显示:在突变人群中, 点突变或碱基插入突变,点突变主要是第790位密码子出 Gef itinib治疗组无进展生存期(progression-free sur v ival, 现C-T转换,引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸 PFS)长于CP方案(顺铂和环磷酰胺)治疗组(HR=0.48, 转变为甲硫氨酸(T790M),这一突变见于EGFR-TKIs P < 0 . 0 0 0 1),在突变阴性人群中则相反;亚洲学者的 [17] 治疗后复发者,突变使得肿瘤细胞对Gefitinib或Erlotinib IPASS研究 显示EGFR突变与PFS改善和肿瘤缓解显著相 产生抗性;碱基插入突变出现在第770-775位密码子,存 关。TRUST(Tarceva Lung Cancer Survival Treatment)研究 [18] 在8种不同的插入方式,插入的片段为3-9个碱基。这类 最新数据 表明所有患者的疾病控制率(disease control [4,5] 插入突变的临床意义目前尚不清楚 。(4) 外显子21 rate, DCR)为69%,即使用厄洛替尼可使70%左右的患者 点突变,858位密码子亮氨酸置换成精氨酸(L858R), 临床获益,中位PFS为14.3周,1年生存率为38.6%,不良 位于DGF序列附近,其作用使A-loop的稳定性增强,提高 反应发生率低,患者耐受性良好;亚组分析表明与EGFR 了肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性。 野生型患者相比, E G F R基因突变患者的 O S和 P F S较长 1 PCR EGFR TKIs 表 采用 方法检测的 突变对 治疗的反应 Tab 1 Studies evaluating the predictive value of EGFR mutation and response to TKIs therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR(+) EGFR(-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [7] Yoshida et al. (2009) 100 48 46 (95.8%) 52 3 (5.8%) 95.8% 94.2% [8] Marcello et al. (2009) 63 11 9 (81.8%) 52 5 (9.6%) 81.8% 90.4% [9] Miller et al. (2008) 81 18 15 (83.3%) 63 4 (6.3%) 83.3% 93.7% [10] Hirsch et al. (2007) 204 43 17 (39.5%) 113 8 (7.1%) 39.5% 92.9% [11] Sone et al. (2007) 59 17 10 (58.8%) 42 6 (14.2%) 58.8% 85.8% [12] Ichihara et al. (2007) 98 38 25 (65.8%) 60 0 65.8% 100% [13] Sasaki et al. (2007) 54 26 19 (73.1%) 28 6 (21.4%) 73.1% 78.5% [14] Pugh et al. (2007) 39 8 7 (87.5%) 31 4 (12.9%) 87.5% 87.1% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 24 15 (62.5%) 13 3 (23.1%) 62.5% 76.9% PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value. www.lungca.org 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·377· [ 2 1 ] [风险比(hazard ratio, HR)分别为0.32和0.43,P值分别为 研究 证实E G F R基因拷贝数增加是E G F R - T K I s临 0.013和0.016],有效率较高(46% vs 7%,P=0.000 43)。 床疗效的预测因子,为预后良好的分子标志。Schneider [22] 大量的科学实验及临床研究表明:E G F R突变患者接受 等 证实EGFR基因FISH(+)组对EGFR-TKIs反应率为 G e f i t i n i b或 E r l o t i n i b治疗的有效率较高。 m e ta分析证实 17%,FISH(-)组仅为6%,且FISH(+)组PFS和OS明 [15] EGFR突变为Gefitinib疗效的分子预测标志 。 因此EGFR 显增加;EGFR拷贝数增多与对Gef itinib的反应、DFS、 [23,24] [25] 突变是预测EGFR-TKIs治疗有效率强有力的预测因素, OS相关 ;Hirsch等 发现EGFR基因扩增可增强Erlotinib 肺癌病人接受靶向治疗之前应进行EGFR基因突变检测。 的疗效:EGFR基因FISH(+)和FISH(-)组患者的生存 不同的EGFR突变类型预示EGFR-TKIs临床治疗效果 期无差别,但FISH(+)组患者的进展/死亡时间明显延 [19] [26] 的差异。Jackman等 对EGFR基因突变NSCLC患者进行 长。Varella-Garcia等 发现日本人群中EGFR FISH(+)率 的亚组分析结果表明,EGFR外显子19缺失患者总生存期 高,但对EGFR-TKIs疗效预测能力低于西方国家人群。总 及到进展/死亡时间都长于EGFR外显子21 L858R点突变 的来说,EGFR基因拷贝数可作为一个预后因素。EGFR基 者,且前者在症状改善方面也优于后者。 因拷贝数变化可以作为一个病理相关的EGFR临床意义的 [27] 补充,不宜作为一个生存的预后因素 。 2 EGFR基因扩增 3 EGFR蛋白表达 通 过 荧 光 原 位 杂 交 检 测 E G F R 基 因 拷 贝 数 变 化 。 E G F R 基 因 F I S H ( + ) 患 者 对 T K I s 的 临 床 有 效 率 高 于 EGFR蛋白过表达对TKIs临床有效率的预测观点不 [28] F I S H ( - ) ( 表 2 ) 。 P P V 和 N P V 分 别 在 3 0 . 7 % - 7 0 % 、 一(表3)。Dziadziuszko等 证实EGFR蛋白过表达不能 [7,9-14,20] [15] [7,8,28] 53.3%-94.4%范围内变化 。Gupta等 通过meta分析 提高Gefitinib临床总体反应率,多项研究 报道EGFR 16项研究,发现9项研究证实在肺腺癌患者中FISH检测 蛋白过表达和EGFR-TKIs应答有相关性。 [ 2 9 ] 的EGFR基因的拷贝数与EGFR-TKIs的疗效存在相关性,7 O h s a k i 等 研 究 2 9 0 例 N S C L C 患 者 标 本 , 1 2 4 例 项研究未得出这个结论,meta分析结果显示FISH(+)是 为 E G F R 蛋 白 过 表 达 , 发 现 E G F R 过 表 达 和 预 后 差 相 关 TKIs有效的预测因子。 (P=0.024 0);EGFR蛋白过表达对患者预后有预测价 表 2 采用FISH方法检测的EGFR扩增对TKIs治疗的反应 Tab 2 Studies evaluating the predictive value of EGFR amplification and polysomy and response to TKI therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR (+) EGFR (-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [21] Varella-Garcia et al. (2009) 44 29 19 (65.5%) 15 4 (26.7%) 65.5% 73.3% [8] Marcello et al. (2009) 54 12 6 (50%) 42 6(14.3%) 50% 85.7% [10] Hirsch et al. (2007) 204 59 20 (33.9%) 124 7 (5.6%) 33.9% 94.4% [11] Sone et al. (2007) 59 26 8 (30.7%) 28 6 (21.4%) 30.7% 78.6% [13] Sasaki et al. (2007) 27 12 7 (58.3%) 15 7 (46.7%) 58.3% 53.3% [14] Pugh et al. (2007) 39 10 7 (70%) 29 4 (13.8%) 70% 86.2% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 25 17 (68%) 11 1 (9.1%) 68% 90.9% 表 3 采用IHC方法检测的EGFR过表达对TKIs治疗的反应 Tab 3 Studies evaluating the predictive value of EGFR overexpression and response to TKI therapy EGFR-mutant patients EGFR-nonmutant patients Author Cases EGFR (+) EGFR (-) PPV NPV responsive to TKI therapy responsive to TKI therapy [8] Marcello et al. (2009) 59 45 11 (24.4%) 14 1 (7.1%) 24.4% 92.9% [10] Hirsch et al. (2007) 204 121 27 (22.3%) 82 82 (4.9%) 22.3% 95.1% [29] Dziadziuszko et al. (2007) 82 58 12 (20.7%) 20 4 (20%) 20.7% 80% [15] Cappuzzo et al. (2007) 42 23 13 (56.5%) 11 4 (36.4%) 56.5% 63.6% www.lungca.org ·378· 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 [30] 值,然而 蛋白表达和 反应无相关性 。 [31] Rusch EGFR 等 未发现 蛋白过表达和预后的相关性;且 1 Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are com- [32] EGFR EGFR-TKIs EGFR mon in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity 蛋白过表达和 反应无相关性 。 蛋 [33,34] of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(36): 白表达对预后的重要性仍存在争议 。 13306-13311. 2 Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in non-small cell 4 EGFR 基因突变、扩增、蛋白表达的相关性 lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on [35-37] pharmacologic treatment. J Clin Oncol, 2005, 23(4): 857-865. EGFR 研究 证实 基因突变、扩增、蛋白过表达三者 3 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features asso- [38] El-Zammar FISH 有显著的相关性。 等 分别采用直接测序、 ciated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. 49 EGFR 5 和免疫组织化学检测 例样本的 基因变异,研究发现 J Natl Cancer Inst, 2005, 97(5): 339-346. EGFR 4 FISH + 3 IHC + 15 例 基因突变样本有 例 ( )和 例 ( ), 例 4 Onitsuka T, Uramoto H, Nose N, et al. Acquired resistance to gefitinib: The contribution of mechanisms other than the T790M, MET, and HGF status. IHC + 13 FISH + ( )样本有 例 ( ),因此应联合检测同一靶点 Lung Cancer, 2009. [Epub ahead of print] 基因不同状态的敏感性,从而选择更合适的治疗人群。 5 Calvo E, Baselga J. Ethnic die ff rences in response to epidermal growth factor re - ceptor tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol, 2006, 24(14): 2158-2163 5 KRAS 基因突变 6 Yoshida K , Yatabe Y, Park J, et al. Clinical outcomes of advanced non-small cell lung cancer patients screened for epidermal growth factor receptor gene mutations. J Cancer Res Clin Oncol, 2010, 136(4): 527-535. KRAS EGFR NSCLC 基因是 下游的关键调节分子, 中 7 Tiseo M, Rossi G, Capelletti M, et al. Predictors of gefitinib outcomes in [39] KRAS 20% Raponi NSCLC KRAS 基因突变约占 。 等 报道 中 advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Study of a comprehensive - E G F R 9 7 % 基 因 突 变 对 抗 治 疗 的 阴 性 预 测 值 为 , 因 此 panel of molecular markers. Lung Cancer, 2010, 67(3): 355-360. 8 Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, et al. Molecular characteristics of bron- KRAS NSCLC -EGFR 基因突变可用于排除 患者的抗 治疗, chioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar carci- EG F R -T K Is K R A S 在 治疗前, 基因突变作为常规检测指 noma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol, 2008, 26(9): KR AS Gefitinib 标; 基因突变常提示患者预后不良,并对 1472-1478. Erlotinib KR AS 和 的治疗有抗性, 基因突变与肺癌患者对 9 Hirsch FR , Varella-Garcia M, Cappuzzo F, et al. Combination of EGFR [40-43] gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced TKIs KRAS EGFR 药物的原发耐药有关 。 基因突变是 靶 non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. Ann Oncol, 2007, 向治疗的负性预测因子。 18(4): 752-760. 10 Sone T, Kasahara K , Kimura H, et al. Comparative analysis of epidermal 问题与展望 growth factor receptor mutations and gene amplification as predictors of ge- fitinib efficacy in Japanese patients with non-small cell lung cancer. Cancer, 2007, 109(9): 1836-1844. NSCLC EGFR-TKIs 的靶向治疗中, 应用最为广泛, 11 Ichihara S, Toyooka S, Fujiwara Y, et al. The impact of epidermal growth 且肿瘤取得缓解、生存期延长,生活质量和疾病相关症 factor receptor gene status on gefitinib-treated Japanese patients with non- 状改善,且耐受性好,显示出了较好的疗效与安全性。 small-cell lung cancer. Int J Cancer, 2007, 120(6): 1239-1247. BAC 12 Sasaki H, Endo K , Okuda K , et al. Epidermal growth factor receptor gene 对女性、亚裔、非吸烟以及腺癌尤其是 患者等临床 amplification and gefitinib sensitivity in patients with recurrent lung cancer. 受益人群疗效更为明显。然而,如何根据分子基因指标 J Cancer Res Clin Oncol, 2008, 134(5): 569-577. 对肺癌预后或疗效的预测进行分子分型,选择个体化的 13 Pugh TJ, Bebb G, Barclay L, et al. Correlations of EGFR mutations and N S C L C 治疗方案,是提高 患者的治疗水平、延长患者 increases in EGFR and HER2 copy number to gefitinib response in a retro- EGFR EGFR FISH/IHC EGFR- 生存的关键。 突变、 等作为 spective analysis of lung cancer patients. BMC Cancer, 2007, 7: 128. 14 Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA , et al. Prospective study of gefitinib in TKIs 临床应用的预测及预后候选分子标志成为目前的研 epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridizationposi- 究热点, 基因状态对 疗效的预测仍需大 tive/phospho-Akt-positive or never smoker patients with advanced non- 样本量的临床实验进一步验证。随着靶向治疗研究的深 small-cell lung cancer: the ONCOBELL trial. J Clin Oncol, 2007, 25(16): 入,相信会有更多的分子基因指标指导我们进行个体化 2248-2255. 15 Gupta R , Dastane AM, McKenna R Jr, et al. The predictive value of epider- 治疗,如何选择有限数目基因作为分子标志用于临床试 mal growth factor receptor tests in patients with pulmonary adenocarcino- NSCLC 验或指导 患者选择用药为今后研究的重点。 www.lungca.org 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 1 0 年 4 月 第 1 3 卷 第 4 期 C h i n J L u n g C a n c e r, A p r i l 2 0 1 0 , Vo l . 1 3 , N o. 4 ·379· ma: review of current "best evidence" with meta-analysis. Hum Pathol, 2009, 30 Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer-molecular and 40(3): 356-365. clinical predictors of outcome. N Engl J Med, 2005, 353(2): 133-144. 16 Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, et al. Somatic EGFR mutations and 31 Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nat Rev Clin Oncol, 2009, growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is 6(6): 352-366. frequent in resectable non-small cell lung cancer but does not predict tumor 17 Tony Mok et al. IPASS: Gefitinib (IRESSA)(TM) shows superior efficacy progression. Clin Cancer Res, 1997, 3(4): 515-522. compared to doublet chemotherapy in phase III Asian 1st line advanced 32 Parra HS, Cavina R , Latteri F, et al. Analysis of epidermal growth factor non-small cell lung cancer (NSCLC) study. Poster presented at 2008 ESMO receptor expression as a predictive factor for response to gefitinib (‘Iressa’, meeting in Stockholm. ZD1839) in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer, 2004, 91(2): 208-212. 18 TRUST: Tarceva lung cancer survival treatment. Poster presented at 2008 33 Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in ESMO meeting in Stockholm. combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small cell lung 19 Jackman DM, Miller VA , Cioffredi L A , et al. Impact of epidermal growth cancer; the Tarceva Lung Cancer investigation Trial. J Clin Oncol, 2007, factor receptor and KR AS mutations on clinical outcomes in previously 25(12): 1545-1552. untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor reg- 34 Herbst RS, Prager D, Hermann R , et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlo- istry of clinical trials. Clin Cancer Res, 2009, 15(16): 5267-5273. tinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel 20 Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y, et al. EGFR and HER2 genomic chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2005, gain in recurrent non-small cell lung cancer ae ft r surgery: impact on outcome 23(25): 5892-5899. to treatment with gefitinib and association with EGFR and KRAS mutations 35 Morinaga R , Okamoto I, Fujita Y, et al. Association of epidermal growth fac- in a Japanese cohort. J Thorac Oncol, 2009, 4(3): 318-325. tor receptor (EGFR) gene mutations with EGFR amplification in advanced 21 Sasaki H, Shimizu S, Okuda K, et al. Epidermal growth factor receptor gene non-small cell lung cancer. Cancer Sci, 2008, 99(12): 2455-2460. amplification in surgical resected Japanese lung cancer. Lung Cancer, 2009, 36 Lee HJ, Xu X, Choe G, et al. Protein overexpression and gene amplification 64(3): 295-300. of epidermal growth factor receptor in nonsmall cell lung carcinomas: Com- 22 Schneider CP, Heigener D, Schott-von-Römer K , et al. Epidermal growth parison of four commercially available antibodies by immunohistochemistry factor receptor-related tumor markers and clinical outcomes with erlotinib in and u fl orescence in situ hybridization study. Lung Cancer, 2009 [Epub ahead non-small cell lung cancer: an analysis of patients from german centers in the of print]. TRUST study. J Thorac Oncol, 2008, 3(12): 1446-1453 37 Gupta R , Dastane AM, Forozan F, et al. Evaluation of EGFR abnormalities in 23 Cappuzzo F, Hirsch FR , Rossi E, et al. Epidermal growth factor receptor patients with pulmonary adenocarcinoma: the need to test neoplasms with gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl more than one method. Mod Pathol, 2009, 22(1): 128-133. Cancer Inst, 2005, 97(9): 643-655. 38 El-Zammar OA, Zhang S, Katzenstein AL, et al. Comparison of FISH, PCR , 24 Hirsch FR , Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth and immunohistochemistry in assessing EGFR status in lung adenocarcino- factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridiza- ma and correlation with clinicopathologic features. Diagn Mol Pathol, 2009, tion associates with increased sensitivity to get fi inib in patients with bronchi- 18(3): 133-137. oloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group Study. J Clin 39 R aponi M, Winkler H, Dracopoli NC, et al. KRAS mutations predict re- Oncol, 2005, 23(28): 6838-6845. sponse to EGFR inhibitors. Curr Opin Pharmacol, 2008, 8(4): 413-418. 25 Hirsch FR , Varella-Garcia M, Dziadziuszko R , et al. Fluorescence in situ hy- 40 Riely GJ, Marks J, Pao W, et al. KRAS mutations in non-small cell lung can- bridization subgroup analysis of TRIBUTE, a phase III trial of erlotinib plus cer. Proc Am Thorac Soc, 2009, 6(2): 201-205. carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 41 Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS 2008, 14(19): 6317-6323. mutations as a mechanism associated w ith resistance to EGFR-targeted 26 Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y, et al. EGFR and HER2 genomic agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non- gain in recurrent non-small cell lung cancer ae ft r surgery: impact on outcome small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol, 2008, to treatment with gefitinib and association with EGFR and KRAS mutations 9(10): 962-972. in a Japanese cohort. J Thorac Oncol, 2009, 4(3): 318-325. 42 Ding L, Getz G, W heeler DA, et al. somatic mutations affect key pathways in 27 Cherneva RV, Georgiev OB, Petrov DB, et al. Epidermal growth factor recep- lung adenocarcinoma. Nature, 2008, 455(7216): 1069-1075. tor gene copy number changes in lung cancer. Folia Med (Plovdiv), 2009, 43 Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS oncogene in survival 51(2): 12-18. of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta- 28 Dziadziuszko R , Witta SE, Cappuzzo F, et al. Epidermal growth factor re- analysis. Br J Cancer, 2005, 92(1): 131-139. ceptor messenger RNA expression, gene dosage, and gefitinib sensitivity in non–small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2006, 12(10): 3078-3084. (收稿:2010-02-04 修回:2010-02-20) 29 Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expres- (本文编辑 南娟) sion correlates with poor prognosis in non-small cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep, 2000, 7(3): 603-607. www.lungca.org

Journal

Chinese Journal of Lung CancerPubmed Central

Published: Apr 20, 2010

There are no references for this article.